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中国人悲剧的生物基础

谢选骏:中国人悲剧的生物基础
   
   《创伤后遗症会传给后代子孙吗?》(BBC 2019年6月4日)报道:
   
   1864年,美国内战已近尾声,南方军战俘营的条件极其恶劣,有些地方人满为患,以至于战俘和北方军士兵,每个人都有一块一平方英尺的墓地,战俘死亡率飙升。

   对于幸存者来说,这些惨痛的经历影响了他们当中许多人的一生。当他们重返社会时,身体垮了,工作比别人难找,去世得也早。但这些苦难造成的影响并没有随着亲历者的逝去而停止,那些战俘的子孙也受到影响,而且似乎是传男不传女。
   虽然他们的子孙并没有亲历战俘营的苦难,但即便童年衣食无虞,死亡率还是比其他人高。战俘似乎是把自己的一些创伤因素传给了后代。
   但与大多数遗传不同的是,这并非是由遗传编码本身的突变所引起。研究人员正在研究一种更隐秘的遗传:人这一生中发生的事情如何改变了DNA的表达方式,以及这种改变是如何传给下一代的。
   这个过程名为表观遗传,即在DNA编码本身不变的情况下,基因的可读性或表达发生变化。当生活环境发生改变,我们的DNA会做出细微的化学反应。这些反应将基因打开或者关闭,提供了一种方法,能让我们适应不断变化的环境,而不会对基因组造成更为持久的改变。
   创伤后遗症可能会影响几代人,从祖父到儿子再到孙子——如果人一生中所出现的表观遗传变化确实会遗传给后代,那么其影响将是巨大的。你一生的经历——尤其是创伤性经历——将切实影响家里的若干代人。越来越多的研究都认为,创伤后遗症可以通过表观遗传影响几代人。
   对于南方战俘营的俘虏来说,这些表观遗传变化是由人满为患、卫生条件恶劣和营养不良造成的。他们的口粮只有一点点玉米,许多人死于腹泻和坏血病。
   “饥饿问题严重,”加州大学洛杉矶分校的经济学家,也是该研究报告的作者科斯塔(Dora Costa)说。“人们饿得只剩皮包骨头。”
   科斯塔和同事们研究了近4,600名战俘子女的健康记录,并与15,300多名没有被俘的退伍军人后代进行了对比。
   战俘儿子的死亡率比非战俘的儿子高出11%。研究人员发现,父亲的社会经济地位、儿子的工作和婚姻状况等其他因素,并不能解释死亡率为何会更高。
   高死亡率主要是因为脑溢血的比例较高。被俘军人的儿子死于癌症的概率也略高,但女儿似乎不受影响。
   这种不寻常的性别关联令科斯塔怀疑,表观遗传变化是导致这些健康差异的原因之一。但首先,她和研究团队必须排除这是一种遗传效应。
   科斯塔说:“有一种可能是,父亲得以在战俘营中存活的某种基因特征在正常年代是不好的,例如肥胖倾向。观察他的家庭你会发现,只有战后出生的儿子会受到影响,战前的不会。”
   如果这是一种基因特征,那么战前和战后出生的孩子预期寿命都该缩短。排除掉基因原因,最可能的解释就是表观遗传效应。
   “我们假设Y染色体存在一种表观遗传效应,”科斯塔说。这种效应与在瑞典一些偏远村庄所做的研究一致,在那里,食物短缺对男性后代产生了影响,对女性后代则不然。
   但如果死亡风险增加是父亲创伤遗留的其他因素所致,与DNA无关呢?如果是因为父亲受过创伤后更有可能虐待孩子,给孩子健康造成长期影响,而且儿子比女儿受的伤害更大呢?
   再来比比一家中孩子们的健康状况,这种可能性就被排除了。男性被俘之前出生的孩子死亡率不会激增,但被俘之后出生的孩子死亡率却大大增加。
   “这是在排除其他可能性,”科斯塔说。“很多都是通过排除法来证明,剩下一个最合理的解释。”
   认为创伤会通过表观遗传代代相传的年代,许多都是历史上最黑暗的时期,战争、饥荒和种族灭绝都被认为在亲历者的后代身上留下了表观遗传的印记。
   有些研究颇具争议。2015年的一项研究发现,在二战犹太人大屠杀中幸存者的子女身上,一个与皮质醇水平有关的基因发生了表观遗传变化,皮质醇是一种应激反应激素。
   “有种观点认为,在创伤幸存者后代身上有某种信号,能发现某种表观遗传,这一观点意义重大,”西奈山医学院创伤压力研究部主任,也是该项研究作者之一的耶胡达(Rachel Yehuda)说。“这很令人兴奋。”
   这项研究的规模很小,只有32名大屠杀幸存者及他们的22名子女,实验的对照组也很小。研究人员对这项研究的结论提出了批评。如果没有对若干代人的观察,没有在基因组中进行更广泛的研究,就不能确定这是不是表观遗传。
   耶胡达承认,这篇论文在一些报告中被夸大了,要想得出确定的结论,需要对数代人进行更大规模的评估。
   她说:“这是一项单独的小规模研究,只选取了一部分父母在很多年前受过创伤的成年人。我们得到的启示是个大新闻,现在的问题是,如何解释这个问题?如何真正理解背后的原理?”
   通过在小鼠身上进行对照实验,研究人员能够深入研究这个问题。2013年的一项研究发现,与气味有关的创伤存在代际影响。研究人员对成年雄鼠的笼子吹有樱花气味的乙酰苯,同时电击雄鼠的脚。数次过后,雄鼠将樱花的气味与疼痛联系在了一起。
   不久,这些雄鼠与雌鼠交配。它们生下的幼鼠闻到樱花味时,会比那些父亲没有对樱花味培养出恐惧感的幼鼠更加神经质、更加紧张。为了排除幼鼠会从父母那里知道这种气味的可能性,它们是由从未闻过樱花气味、毫不相关的小鼠抚养长大的。
   受创伤雄鼠的孙辈也对樱花味特别敏感。这两代小鼠都没有对其他气味表现出更强的敏感度,表明遗传只针对樱花味。
   这种对樱花气味的敏感度与雄鼠精子DNA中的表观遗传改变有关。研究发现,幼鼠DNA中的一个基因发生了化学变化,这个基因可以接收气味,基因表达于鼻子和大脑之间能够感知樱花味的嗅球中。研究小组将幼鼠的大脑解剖后发现,与对照组相比,它们探测樱花气味的神经元数量更多。
   雄鼠的子辈和孙辈似乎并不害怕气味本身,只是对它更为敏感。这一发现揭示出表观遗传经常被忽略的一个细节:子女并不总是表现出与父母完全相同的特征。代代相传的并非恐惧,一代人对某种气味的恐惧会导致下一代对这种气味敏感。
   “所以两者并不相同,”该研究的作者,也是美国埃默里大学和美国耶基斯国家灵长类动物研究中心的研究员迪亚斯(Brian Dias)如是说。他还表示,“遗传”一词在这里也值得推敲,“遗传意味着将沿袭的特质原原本本地表现出来。”
   哪怕创伤的影响在代际间发生了微妙的变化,传递它的影响也十分重大。父母的经历会改变我们对生活的看法,影响我们的生理甚至心理健康。
   我们自己的行为和经历可能会影响子女的生活——甚至是怀上他们之前很久的行为经历,知道这一点,可能会大大改变我们选择如何生活。
   尽管已经发现创伤会波及几代人,但表观遗传的研究还存在一个巨大障碍:没人知道它是如何发生的。一些科学家认为,表观遗传其实非常罕见。
   不常见的原因之一在于,DNA中有一种表观遗传印记,其绝大部分在生命形成之初就被清除得一干二净,这指的是在DNA中添加一团名为甲基化的化学物质,将它们添加到DNA的过程几乎是从零开始。
   “一旦哺乳动物的精子进入卵细胞,父亲染色体中DNA的甲基化就会迅速消失,”剑桥大学表观遗传学的研究者弗格森-史密斯(Anne Ferguson-Smith)说。“所以出现跨代的表观遗传很令人意外。”
   “如果所有的表观遗传印记都会被清除,由下一代重新添加,很难想象为何还会出现表观遗传。”
   然而,基因组的某些部分并没有被完全抹去。一个名为基因组印迹的过程保护了基因组某些部位的甲基化。但与跟创伤有关的表观遗传所发生变化的地方并不一致。
   弗格森-史密斯团队最近的一项研究表明,表观遗传在小鼠中可能非常罕见。
   但其他研究人员相信,他们已经发现了若干特性的表观遗传特征,有人类的也有动物身上的。此外,他们还自认发现了表观遗传的运作机制,认为可能是由于一种类似DNA的分子改变了基因的运作方式,这种分子名为RNA。
   最近一篇论文拿出了强有力的证据,表明在创伤如何影响遗传的方面,RNA可能发挥了作用。研究人员在幼鼠出生后立即将它们从母亲身边带走,借此观察早前受到的创伤是如何传递的。
   这项研究的带头人芒叙(Isabelle Mansuy)同时在苏黎世大学和苏黎世联邦理工学院任职,她说:“我们的模式非常独特,有些人会与家人分离,或是被虐待忽视,情感受到伤害,我们模拟了这些情况。”
   这些幼鼠在成长过程中表现出的症状,跟早年受过创伤的儿童症状相类似。这些小鼠更容易冒险,会摄入更多热量,这在从创伤中幸存的儿童身上都能看到。当雄鼠成年后,它们的幼鼠也表现出类似特征——暴饮暴食、爱冒险以及更高程度的反社会行为。
   研究人员从受过创伤的雄鼠精子中提取出RNA分子,注射到父母早年没有经历过这种创伤的小鼠的早期胚胎中。这些幼鼠的行为模式也发生了特定改变,与父母经历过创伤的幼鼠变化一致。
   他们还发现,不同长度的RNA分子与不同的行为模式相关:RNA较长则食物摄入量更大,改变了身体对胰岛素的反应,并且更爱冒险。RNA分子较小的则会表现出绝望。
   “这是我们第一次看到这种联系的因果关系,”芒叙说。
   这些RNA分子是如何改变了几代人的行为目前尚不清楚。芒叙正在人类身上试验,看看类似情况是否也会出现。其他研究者的初步试验表明,男性似乎确实如此。
   这项研究,以及许多在小鼠身上进行的研究都将重心放在精子和雄性后代的表观遗传上。并不是因为科学家认为这种情况只发生在男性身上,而是因为研究卵子要比研究精子困难得多。
   但接下来的工作,就是破译雌性后代的表观遗传。
   “我们得先从一个地方开始研究,”芒叙说。“但我们希望建立一个创伤模型,将遗传在女性和男性身上的发生机制都能解释清楚。”
   还有一些已知的表观遗传机制,但相对而言研究得不多。其中一个是组蛋白修饰,即作为DNA支架的蛋白质被做了化学标记。研究渐渐表明,组蛋白也可能参与了哺乳动物代际间的表观遗传。
   “我认为可能所有机制都在相互作用,共同形成了后天特征的代际遗传现象,”迪亚斯说。
   受创伤影响的表观遗传科学还很年轻,意味着仍在引发激烈的讨论。耶胡达对这种感觉似曾相识——上世纪90年代,她在创伤后应激障碍(Post-Traumatic Stress Disorder,简称PTSD)方面进行了开创性的研究。
   “我们现在对表观遗传学的研究,感觉就像当年刚开始研究PTSD时一样,”她说。“这是一个有争议的结论,并不是每个人都认为创伤会造成长期影响。”

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